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故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。
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皮埃尔（洪金宝 饰）在上司阿石（金城武 饰）的带领下破获了一宗大型毒品交易案，没收了大量毒品，将它们作为证据存放在警察局中。这批毒品系日本商人山本所有，为了销毁证据替自己脱罪，山本派出了一群亡命之徒狂徒帮，设计潜入警局夺回毒品。
最终，毒品被偷走了，但警方活捉了其中一名 罪犯。于是，狂徒帮绑架了皮埃尔的女友柔情（周海媚 饰），想同警方交换人质。心急如焚的皮埃尔找到了同事兼好友王郁文（元彪 饰），虽然两人先前有着因为小小误会而产生的矛盾，却在之后的相处中结下了深厚的友谊。皮埃尔、王郁文一行人深入敌后里
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生化制药厂的老板Franklin（塞缪尔·杰克逊 Samuel L. Jackson 饰）提供大量资金供让Susan McAlester博士（萨弗蓉·布罗斯 Saffron Burrows 饰）研究抗老年痴呆症的药物。Susan和研究小组在设备精良的海底研究中心，提取鲨鱼脑中蛋白质，注入坏死的人类脑细胞。为了可以提取到萃取更多的鲨鱼脑蛋白，Susan也同时加大了鲨鱼们的脑容量。这一举动让本来作为试验品的鲨鱼们变得更为强壮和聪明。鲨鱼专家Carter（托马斯·简 Thomas Jane 饰）因和鲨鱼们朝夕
