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《伊萨卡》是根据美国作家威廉·萨洛扬（ William Saroyan）1943年的长篇小说《人间喜剧》（The Human Comedy）改编的，故事围绕着居住在加州小镇“伊萨卡”的14岁少年荷
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昭和111年——通过医疗革命克服了“死亡”的日本，在不考虑环境的经济活动以及长达19小时的劳动政策下，成为了世界GDP第1名、年工资达到1亿日元的无病长寿大国。东京。在大气污染和贫困蔓延的环状16号线外“Outside”，沉溺于药物而怠惰生活的“大庭叶藏”，某一天与暴走集团一起向特权阶级居住的环状7号线内“Inside”突击，并卷入了激烈的斗争中。在那里，叶藏遭遇了被称为“失格体”的异形体，被拥有不可思议力量的女性“柊美子”所救，并得知自己也拥有异于常人的力量。向暴走集团散播药物，产生出失格体的，是和叶藏
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距离里布拉市事件已过去两年。一直在寻找失踪的贝姆等一行妖怪行踪的刑警索尼娅，根据目击情报找到了德拉古制药公司。在那里她遇见了孤身与恶势力战斗的贝罗，拒绝战斗，想成为普通女孩子的贝拉，还有一位与贝姆身形非常相似名为“贝尔姆”男子。贝尔姆与称呼自己为贝姆的索尼娅接触以来，每晚都被恶梦缠身。心爱的妻子和孩子包围的温暖家庭。与和善的街坊之间的交流。志同道合的同事，有意义的工作。那样的，对自己来说非常普通的，应该不会变的日常，发出了崩坏的声音。「我，究竟是谁・・・？」他们之间交错的命运，最终延续到妖怪人诞生的秘密。
